«Кровь – самое опасное из используемых в медицине веществ»

На одном из научных семинаров, посвященный современным кровесберегающим технологиям в хирургии, шведский анестезиолог профессор Б. Лизандер сказал так: «Кровь – самое опасное из используемых в медицине веществ. Ведь она подобна отпечаткам пальцев человека. Нет двух типов крови, которые были бы совершенно одинаковы. Поэтому переливание крови – не менее сложная и опасная процедура, чем пересадка тканей». К настоящему времени известно более 250 антигенов групп крови, объединенных в 25 систем в соответствии с закономерностями их наследования, и их число постоянно растет. Какие из систем необходимо учитывать при переливаниях крови? Каковы функции антигенов групп крови? Чем обусловлено их фантастическое разнообразие в популяции? Влияют ли антигенные характеристики эритроцитов на восприимчивость организма к тем или иным заболеваниям? Ответить на эти и другие вопросы призвана наука иммуногематология.

 

В трудах Гиппократа и других врачей древности встречается упоминание о применении крови здоровых людей для лечения больных. Однако истинным началом «эры гемотрансфузии» можно считать 1628 г, когда английский врач Уильям Гарвей (1578-1657) опубликовал работу «Анатомическое исследование о движении сердца и крови у животных», в которой сформулировал новые представления о кровообращении. Вслед за открытием Гарвея появились новые методы введения лекарств – инъекции и вливания, сыгравшие важную роль в практических попытках переливания крови. Методика переливания крови была сначала отработана на животных, а затем испробована на человеке. Так, в 1667 г английский врач Ричард Лоуер (1631-1691) и его французский коллега, придворный врач короля Людовика XIV Жан-Батист Дени (1640-1704) независимо друг от друга провели успешное переливание крови от овцы человеку. Одной из целей данных экспериментов было наблюдение, какие качества могут передаваться вместе с кровью от донора реципиенту. Так, Дени рассчитывал, что «мягкость и свежесть» ягнячьей крови может «успокоить сердце и кипение крови» душевнобольных. Французским врачом были зафиксированы первые серьезные осложнения переливания крови: один из пациентов Дени после процедуры умер. Это, кстати, стало основанием для законодательного запрета переливания крови от животных человеку сначала во Франции, а затем и в Англии.

 

Переливания крови от человека человеку стало выполняться на регулярной основе в XIX в. Были разработаны методы консервирования и химической стабилизации крови. Первое переливание крови в России было сделано в Петербурге в 1832 г акушером Андреем Вольфом. Он с успехом перелил рожени­це, «истекающей кровью после родов», кровь ее мужа. Однако последующие четыре переливания, сделанные Вольфом по тем же медицинским показаниям, закончились смертью пациенток. Вообще, врачам было хорошо известно, что донорская кровь далеко не всегда «приживается» в организме реципиента и может вызывать тяжелые реакции вплоть до летального исхода. Поэтому истинной революцией в гемотрансфузиологии стало открытие австрийским врачом и иммунологом Карлом Ландштейнером (1868-1943) в 1900-1901 гг специфических маркеров эритроцитов, определяющих совместимость крови при переливании. В 1930 г за открытие групп крови (система АВ0) ученому была присуждена Нобелевская премия. После работ Ландштейнера стало ясно, что эритроциты – это не просто инертные контейнеры, заполненные гемоглобином, а что наружная клеточная мембрана красных кровяных телец несет на себе большое число молекул, набор которых предопределен генетически. Антигены системы АВ0 вместе с описанным в 1940 г резус-фактором (Rh) – важнейшие для трансфузиологии, но далеко не единственные молекулы, определяющие индивидуальные отличия в крови людей.

 

После переливания донорской крови частота развития у реципиентов нежелательных реакций и осложнений составляет 2-6% от числа трансфузий. Несмотря на тщательный контроль, кровь и ее препараты таят опасность заражения гемотрансмиссивными заболеваниями (СПИДом, сифилисом, вирусным гепатитом и др.). Кроме того, в ответ на введение чужих белков крови высока вероятность гемолитических и негемолитических трансфузионных реакций, угнетения гуморального и клеточного звеньев иммунитета

Система АВ0 – первая и важнейшая

Смешивая сыворотку крови одних людей с эритроцитами других, Ландштейнер обнаружил, что в одних случаях имеет место слипание (агглютинация) эритроцитов с образованием сгустков, в других же подобная реакция не наблюдается. В ходе многочисленных экспериментов по определению совместимости крови ученый «поделил» человечество на три группы: эритроциты представителей одной группы несли на поверхности некий маркер (агглютиноген), условно обозначенный буквой А, другой группы – маркер В, а у остальных обследованных Ландштейнер не обнаружил ни А, ни В. Еще одна, четвертая группа людей, эритроциты которых несли антигены и А, и В была описана учеником Ландштейнера Альфредом Декастелло в 1902 г. Что же касается сыворотки крови, то в ней обнаруживаются антитела (агглютинины) к тем антигенам, которые отсутствуют у данного индивида на эритроцитах. Следует отметить, что, как правило, разного рода антитела вырабатываются в организме в результате контакта с какими-либо чужеродными агентами. Но антитела против маркеров эритроцитов А и/или В (их обозначают a и b, соответственно) в отличие от всех прочих антител, появляются у людей сразу после рождения и безо всякой иммунизации и потому называются естественными антителами. При встрече одноименных агглютиногена и агглютинина (А и α, В и β) происходит реакция оседания эритроцитов с последующим их разрушением (гемолизом), и кровь перестает выполнять дыхательную функцию. Поэтому, при переливании всегда определяют группу крови донора и реципиента по системе АВ0.

 

На рубеже веков была популярна теория американского исследователя-натуротерапевта из США Питера Д’Адамо, связывающая необходимую человеку диету с группой крови по системе АВ0. Однако ученые-иммуногематологи относятся к модной теории скептически и предпочитают не комментировать «несуразную», на их взгляд, аргументацию Д’Адамо

 

Открытия Ландштейнера и Декастелло позволили выделить четыре группы крови – 0(I), А(II), В(III) и АВ(IV), получившие название системы АВ0. При совместимости групп крови эритроциты донора не распознаются реципиентом как чужие, не разрушаются и, циркулируя в крови вместе с собственными эритроцитами, доставляют кислород от легких к тканям.

 

Группы крови по системе АВ0 определяются у человека тремя альтернативными вариантами одного гена (А, В, 0). Варианты А и В кодируют ферменты, отвечающие за синтез соответствующих антигенов на мембране эритроцитов, а вариант гена 0 представляет собой «выключенный» мутациями и нефункционирующий вариант гена А. Группы крови по системе АВ0 наследуется по множественному принципу, при котором действие различных вариантов одного гена проявляется в равной степени, независимо друг от друга. Т.е. сочетание отцовского и материнского вариантов генов определяет одну из четырех групп крови.

Резус — обезьяний фактор

Резус-система (Rh) крови своим названием обязана обезьянам вида Macacus rhesus, на которых в 1940 г Карл Ландштейнер совместно с Александром Винером (1907-1976) проводили свои эксперименты. Ученые обнаружили, что при введении эритроцитов обезьяны кролику у него вырабатываются антитела, вызывающие у части людей агглютинацию эритроцитов вне зависимости от группы крови по системе АВ0. Получалось, что в крови M. rhesus и этих людей присутствует один и тот же антиген, который был назван резус-фактором. Кровь человека, на эритроцитах которого присутствует резус-фактор, стали называть резус-положительной (Rh+). Соответственно, при отсутствии резус-фактора говорят о резус-отрицательной крови (Rh–). Резус-система достаточно важна для трансфузиологии: при переливании резус-положительной донорской крови резус-отрицательным реципиентам у них могут вырабатываться антитела против резус-фактора, и в этом случае при повторном переливании Rh+-крови у таких реципиентов происходит гемолиз эритроцитов донорской крови – развивается резус-конфликт.

Сегодня известно, что резус-фактор — это сложная система, включающая более 40 антигенов. Чаще всего встречаются антигены обозначаемые С или с, D или d, Е или е. Таким образом, возможно много вариантов генотипов, которые определяются различными комбинациями этих локусов (ССDDЕЕ, СсDDее, ссDDЕе и т.д.). Однако на практике термин «резус-положительный» относится к людям, у которых есть хотя бы один локус D (в комбинации DD или Dd), а «резус-отрицательный» – к носителям комбинации dd. Это правило связано с используемыми в клинической практике методами типирования крови. Большинство людей, не относящихся к европеоидной расе, в том числе все жители Океании и австралийские аборигены, резус-положительны. Жители Азии и американские индейцы имеют в основном генотип cDE или CDe; африканцы и афроамериканцы – главным образом генотип cDe. 85 % европейцев и белых американцев имеет генотип CDe, т.е. является резус-положительными, остальные же – резус-отрицательны.

 

Резус-фактор учитывают не только при переливании крови, но и при беременности. Во время родов, когда отделяется плацента, в кровоток матери проникает небольшое количество крови плода, и если женщина резус-отрицательная, а родившийся младенец резус-положительный, то даже небольшая доза его эритроцитов может стать достаточной для иммунизации матери. Ей это ничем не грозит, но для следующих детей, если они также будут резус-положительными, может оказаться опасным. В этом случае циркулирующие в крови матери антитела против резус-фактора проникают через плаценту и повреждают резус-положительные эритроциты плода, что приводит к развитию гемолитической болезни во внутриутробном периоде или после рождения. В настоящее время резус-отрицательным женщинам после родов, выкидышей, абортов рекомендуется введение антирезусного глобулина, который быстро разрушает попавшие в организм женщины резус-положительные эритроциты плода и, благодаря этому, препятствует выработке у нее антирезусных антител. Своевременное введение антирезусного глобулина с высокой степенью вероятности предупреждает развитие резус-конфликта при последующей беременности.

 

В середине ХХ века предполагалось, что кровь группы 0(I)Rh− совместима с любыми другими группами. Люди с группой 0(I)Rh− считались «универсальными донорами», и их кровь могла быть перелита любому нуждающемуся. В настоящее время подобные гемотрансфузии считаются допустимыми в безвыходных ситуациях, но не более 500 мл.

Проблемы совместимости

Совместимость крови донора и реципиента по системе АВ0 и резус-фактору не гарантирует безопасности трансфузии. Примерно одно из ста переливаний сопровождается ознобом, лихорадкой и сыпью. На каждые 6000 переливаний эритроцитарной массы возникает одна гемолитическая реакция, которая может привести к внутрисосудистому свертыванию крови, к почечной недостаточности и даже смерти.

 

Сегодня ясно, что другие системы антигенов также могут вызывать сенсибилизацию при переливании крови, а также при беременности, становясь причиной гемотрансфузионных осложнений и гемолитической болезни новорожденных. Среди них следует отметить:

• групповую систему Келл (Kell), которая включает 2 антигена, образующих 3 группы крови: К-К, К-k, k-k;
• групповую систему Кидд (Kidd), которая включает 2 антигена, образующих 3 группы крови: lk (a+b-), lk (A+b+), lk (a-b+);
• сложную групповую систему MNSs, образующую 9 групп крови.

В редких случаях сенсибилизацию и гемотрансфузионные осложнения могут вызвать антигены групповой системы Даффи (Duffy), включающей 2 антигена и образующей 3 группы крови Fy (a+b-), Fy (a+b+), Fy (a-b+).

 

Сегодня очевидно, что переливание крови с учетом только группы АВ0 и резус-фактора –– серьезный стресс для иммунной системы человека. Подтверждением тому служат данные о том, что гемотрансфузия отрицательно сказывается на людях, перенесших операцию по поводу рака. Частота рецидивов у больных, при операции которых использовалась донорская кровь, в 1,5-2 раза выше, чем у остальных. Другая реакция на введение донорской крови – понижение устойчивости организма к инфекциям. Доказано, что опасность возникновения послеоперационной инфекции пропорциональна числу единиц введенной донорской крови.

 

Очевидно, что для обеспечения безопасности трансфузий необходим тщательный подбор донорской крови, совместимой с кровью реципиента по всем основным группам антигенов. Однако, так же очевидно, что проведение дополнительных тестов приведет к подорожанию донорской крови, международная цена которой и так значительна (в зависимости от группы крови – от 150 до 250 долларов США за одну порцию). Поэтому сегодня приоритетным направлением является создание так называемой «идеальной» крови, обладающей универсальной совместимостью, а также стабильностью и способностью активно осуществлять транспорт кислорода.

 

В Японии распространено мнение, что группа крови по системе АВ0 определяет характер. Поэтому вашей группой крови могут поинтересоваться даже при приёме на работу

 

Помимо целого ряда работ по созданию искусственных кровезаменителей с газотранспортной функцией на основе искусственного гемоглобина, перфторанов и т.д., перспективными представляются также исследования по «универсализации» эритроцитов. Так, предлагается закрыть антигены на поверхности эритроцита с помощью модифицированного полимера полиэтиленгликоля таким образом, чтобы эритроциты стали «невидимыми» для иммунной системы. Подобный химический камуфляж не нарушает основные физиологические характеристики эритроцитов – их структуру, срок жизни, способность связывать и переносить кислород. Опыты показали, что замена у мышей 80% эритроцитов на химически модифицированные никак не сказывается ни на самочувствии животных, ни на их выживаемости. Кроме того, в ближайшем будущем возможно создание в лабораторных условиях универсальных эритроидных клеток, у которых генно-инженерными методами заблокированы гены принципиальных с точки зрения трансфузиологии групп крови.

Антигены крови: смысл и предназначение

Антигены на поверхности эритроцитов крови – это молекулы белковой и/или углеводной природы, каждая из которых выполняет определенную функцию. В настоящее время установлено предназначение целого ряда поверхностных антигенов. Некоторые белковые антигены (групповая система Диего) входят в состав трансмембранных транспортных комплексов, обеспечивающих перенос через мембрану эритроцита молекулы воды, мочевины, различных ионов и т.д. А, например, антигены групп крови система Кромер, вероятнее всего, являются клеточными рецепторами. Многие молекулы выполняют структурные функции. Например, белки-гликофорины (система MNS) способствуют появлению на поверхности эритроцита отрицательного заряда, который благодаря электростатическому отталкиванию может предотвращать самопроизвольное слипание эритроцитов. А еще одна серия антигенов групп крови представляет собой молекулы межклеточных взаимодействий. Они, как предполагают специалисты, могут быть особенно важны на ранних стадиях созревания эритроцита, еще не покинувшего костный мозг.

 

Антигены групп крови выполняют не только свои прямые обязанности: они нередко используются бактериями, вирусами или одноклеточными паразитами в качестве рецепторов для закрепления на эритроците и проникновения внутрь клетки. Известный пример связи патологии с определенной группой крови – это достоверно повышенная частота заболеваемости гастритом и язвой желудка среди лиц с группой крови 0(I) Le^b (антиген Le^b относится к системе Льюис). Оказалось, что возбудитель обоих заболеваний – бактерия Helicobacter pillory – на клетках слизистой желудка связывается с антигеном Le^b. У людей с группами крови А, В и АВ антиген Le^b недоступен для бактерий и поэтому не может служить местом фиксации возбудителя.

 

А, например, возбудители малярии Plasmodium vivax и Plasmodium knowlesi приспособились распознавать антигены системы Даффи, присутствующие на эритроцитах у всех европейцев. В то же время, в некоторых регионах, например, Западной Африке, где малярия свирепствует круглый год, этих антигенов лишены до 100% коренного населения, устойчивого, в отличие от приезжих, к возбудителям малярии. Такой пример наглядно иллюстрирует, как в естественных условиях может происходить селекция определенных групп крови и служит аргументом в пользу гипотезы, объясняющей многообразие антигенов групп крови у представителей Homosapience. Вообще, биологический смысл наличия в человеческой популяции множества вариантов антигенов групп крови – один из наиболее трудноразрешимых вопросов иммуногематологии. Так вот, согласно упомянутой гипотезе, различные группы крови – результат сосуществования человека с возбудителями различных инфекций, в первую очередь, оспы, чумы и холеры. Предполагается, что возникновение и преобладание в каком-либо регионе определенного варианта того или иного поверхностного антигена эритроцита, объясняется тем, что данный вариант обеспечивал своему преимущества в противостоянии тяжелым заболеваниям (как в случае малярии и антигенов системы Даффи). К сожалению, изучение крови людей, выживших после последней эпидемии натуральной оспы в Юго-Восточной Азии, не подтвердило данной гипотезы. И на сегодняшний день все еще нет объяснения существованию в природе поразительного разнообразия групп крови.

 

Подготовила Татьяна Ткаченко

На фото рядом с заголовком: эритроцит «в сетях» фибриновых нитей; сканирующая электронная микроскопия

«Фармацевт Практик»